这些致命的错误最终使他失势。尽管麦凯恩之后仍赢得了马萨诸塞州、罗德岛州、康涅狄格州和佛蒙特州的初选，但总体上仍无法与布什相抗衡，最终布什赢得党内提名。

麦凯恩以“反主流”著称，常与布什政府在诸多问题上唱对台戏，在社会政策上的大逆不道尤其触犯了保守派。他总是投票支持妇女堕胎的权利，曾反对旨在禁止美国各州允许同性恋结婚权的修宪企图，甚至支持增加联邦政府拨款以开展干细胞胚胎研究。

或许是与生俱来的叛逆性格所致，麦凯恩在许多议题上都与共和党主流不大同调，常常让国会共和党党团头疼不已。特立独行的性格和直率的脾气，更让麦凯恩被不少本党同志视为“叛逆”。麦凯恩多次在投票中“叛党”。他曾不顾共和党内的反对，成为国会仅有的4位反对“私人证券诉讼改革法案”的共和党议员之一；他还曾投票反对共和党支持的“联邦婚姻修正案”，并且也是唯一反对“1995年电信法案”的共和党参议员。

2001年及2003年，麦凯恩均投票反对小布什政府的减税政策。

麦凯恩主张打破政党界限，实现党派妥协，在国会不少改革活动中站在了民主党一方--包括与民主党人法因·戈尔德一起提出了改革竞选资金的相关法案，还与泰德·肯尼迪一起推动移民改革问题，而这些法案是大部分共和党人所反对的。

2006年，麦凯恩更是倡导了有关“专项拨款”的改革，以削弱“游说集团”对白宫的影响力。他也是民主党议员在提起有关防止全球变暖以及赋予反恐战争中被拘留者以诉讼代理权利之类的法案时最爱找的伙伴，以至于麦凯恩的老友和同僚约翰·克里据传还曾邀请麦凯恩担任他的竞选搭档。这些让他在党内遭遇反对的同时也获得了中间派的形象。

然而，2000年失败的前车之鉴使麦凯恩意识到回归本党主流的必要。2001年9·11事件后，他经常赞美布什在反恐战争中的领导能力。麦凯恩在2004年大选中公开支持布什并不下20次参加布什的助选活动，公开在共和党全国大会上为布什的伊拉克政策辩解。2006年9月末，当布什总统的公众支持率岌岌可危时，麦凯恩在保守派思想者的一次宴会中公开宣称“同乔治·布什一起竞选是我生命中最为骄傲的时刻之一”。

除了同布什修好，麦凯恩也尝试向他在2000年得罪的宗教保守派“输诚”。他2006年5月到自由大学接受费尔维尔披挂一条白色佩带，这是由于他“对传播保守思想作出贡献”而获得荣誉博士学位的标志。另外，麦凯恩还在悄无声息地推销“不引起赤字的减税政策”，力卖自己的财政保守分子的面貌，扩大他在社会政策上保守的一面。

当一切准备妥当后，麦凯恩不顾72岁的高龄，再次毅然踏上了迈向2008的征途。