1979年，麦凯恩和芳龄25岁的辛迪·亨丝莉在夏威夷一场鸡尾酒会上相识。当时麦凯恩任职海军在国会参院的协调专员，陪同一个国会访问团走访全国，已经对政治充满野心。麦凯恩对辛迪一见钟情，随即向她热烈追求，尽管当时他乃有妇之夫，且两人年龄相差18岁。

认识辛迪不到一年后，麦凯恩急切地向佛罗里达法庭寻求与原配夫人卡露离婚。卡露极不情愿地于1980年4月与跟自己关系尚佳的麦凯恩离婚。卡露后来称婚姻失败“既不是由于她自己的车祸，也不是因为越战或其它的事情”，而是因为麦凯恩“年届40岁但却想重回25岁”。麦凯恩后来回忆时承认，离婚完全是由于他的个人自私和幼稚。麦凯恩离婚时出手也很大方，同意将名下两栋房产全部给卡露，同时每月支付她1625美元的赡养费。

离婚1个月后，麦凯恩即迎娶辛迪，并且迁徙至亚利桑那州凤凰城。辛迪来自富裕家庭，曾在亚利桑那州牛仔大赛选美封后，父母则是百万富翁、百威啤酒批发商。在那里，他替岳父经营的百威啤酒代理分销公司工作。麦凯恩婚后“夫凭妻贵”，在那里他也开始得到当地商业团体的政治支持。

当亚利桑那州任职最久的共和党众议员约翰·罗德(JohnJacobRhodes)宣布退休时，麦凯恩宣布将以共和党籍参选1982年的国会众议员选举，最后成功当选，顺利进入政坛。1986年，亚利桑那州共和党参议员贝利·高华德(BarryGoldwater)退休，麦凯恩又一次成功接替了高华德的联邦参议员职位至今。

作为参议院里5名越战老兵之一，麦凯恩积极推进美、越政治对话，并促成反对虐俘的立法在国会通过。此外，2004年大选前夕，当时坚定支持布什连任的麦凯恩在“快艇老兵要真相”事件中，谴责共和党对越战老兵、马萨诸塞州参议员约翰·克里的服役记录的攻击是“不诚实而且可耻的”。

不久前，“独行侠”麦凯恩又以存在串通嫌疑为由，迫使五角大楼放弃将数百亿美元的空中加油机订单交予与共和党关系密切的波音公司，最终，该单以便宜60亿美元的价格被欧洲航空防务和航天公司及其美国合作伙伴取得。

回来说麦凯恩和辛迪的婚姻，在他们婚后的第五年，他们的女儿莫罕出世，两年及4年后，两个儿子杰克和詹姆斯(吉米)相继问世。吉米和麦凯恩相差52岁，他在17岁那年应召入伍，两年前加入海军陆战队，并被派到伊拉克。

麦凯恩去年感恩节时曾到伊拉克探访吉米及其所属的部队。为了儿子的安全，麦凯恩曾与传媒取得默契，不会报道与吉米有关的消息。但在今年4月初，吉米的行踪却意外被曝光，麦凯恩因此感到十分懊恼。

1997年，《时代》杂志将麦凯恩列为“美国最具影响力的25人”。

麦凯恩在1999年所写的回忆录《将门虎子》(FaithofMyFathers)成了最畅销书，这也促涨了他的总统选举声势。2000年共和党初选中，麦凯恩跳过了艾奥瓦州的首场选举，专注于赢得新罕布什尔州的初选。

他访问每一个城镇，先发表10分钟改革议题演讲，接着回答每一个人的问题。他在新罕布什尔州逗留了200多个地点，几乎走遍新州的每一个镇，试图以这种“零售政治”的宣传方式战胜布什的家族名声。最后他以49比30的票数赢得新州初选，瞬间成为当年的知名人物。

分析家预言，若是麦凯恩在南卡罗来纳州获胜，他将会拥有无可抵挡的获胜气势。然而麦凯恩输掉了南卡州的初选，使得布什重振选举气势。

麦凯恩后来仍赢得了密歇根州和亚利桑那州的初选，但由于麦凯恩在弗吉尼亚州的一次演讲中批评了右翼的福音教派名人帕特·罗伯逊(PatRobertson)和杰里·费尔维尔(JerryFalwell)，错误地指控布什有反天主教倾向，同时还被批评曾称呼那些俘虏他的越南人为“gooks”(对亚裔人士的贬称)，但后来又不得不对此道歉。