在佛瑞斯塔号事故后，麦凯恩加入了海军VA-163“圣徒”飞行中队，在1966年10月26日被分派至人手短缺的奥里斯卡尼号航空母舰（CV-34）。但在麦凯恩到达前不久，闪光弹走火造成航舰甲板起火，造成44人死亡，包括了24名飞行员在内。圣徒中队是越战中阵亡率最高的飞行中队。

在1967年10月26日，麦凯恩驾驶的A-4天鹰式攻击机被一枚北越的防空导弹击落，坠毁在白竹湖（TrucBach）附近，在弹射出飞机时他还摔断了双臂和一条腿。在他逐渐恢复意识后，发现自己已被一大群越共包围，不断对他吐口水和踢踹，还扯掉了麦凯恩的飞行员服装。他被北越士兵抓去拷问，拷问过程中还用刺刀戳击他的左脚和鼠蹊部，他的肩膀也被步枪枪托所击碎。接着麦凯恩被转移至华卢监禁所（HoaLo）-也就是被美军俘虏们戏称为“河内希尔顿”的地方。

当麦凯恩抵达河内希尔顿后，他被监禁于一间小囚房里，并且每天都会被审讯。由于麦凯恩拒绝向北越提供任何的情报，他经常被拷打至失去意识为止。

当北越人发现麦凯恩的父亲是美军太平洋指挥总部（CINCPAC）的总指挥官-所有美军在越南的部队的指挥官时，北越人给了麦凯恩被释放回国的机会，但他断然拒绝了交换条件。

有一次在经过严厉而残忍的拷打后，当麦凯恩的手臂已被打到抬不起来时，他被迫签下一份由越南文写成的反美宣传文件。依据麦凯恩的说法，误签这份文件是他身为战俘的数年里最感到后悔的一件事。不过在麦凯恩签下文件后，北越人觉得这份文件不够好而没有使用，试著强迫他签下第二份声明，这次麦凯恩拒绝了。由于不断拒绝北越的要求，麦凯恩每周固定都要被拷打两到三次。

麦凯恩在北越当了五年半的战俘，大多数时间都被拘禁于臭名昭彰的河内希尔顿，最后他终于在1973年被释放。在被释放后不久麦凯恩重新返回岗位，成为海军VA-174“地狱剃刀”飞行中队的指挥官：一支驻扎在东海岸、配备A-7海盗式攻击机的海军训练中队。在1976年他成为美国海军在参议院的联络官。他在1981年以上校的军阶自海军退休。在他的军事生涯中他总共取得一枚银星奖章、一枚铜星奖章、一枚功勋勋章（LegionofMerit）、一枚紫心勋章、以及一枚飞行十字勋章（DistinguishedFlyingCross）。

麦凯恩是目前美国参议院里伍名越南老兵之一，另外有内布拉斯加州的共和党议员查克·哈格尔、以及麻萨诸塞州的民主党议员约翰·凯利等。

在1981年麦凯恩与辛蒂·亨丝莉结婚，并且迁徙至亚利桑那州菲尼克斯。他在那里替岳父经营的百威啤酒代理分销公司工作，在那里他也开始得到当地商业团体的政治支持。当亚利桑那州任职最久的共和党众议员约翰·雅各·罗德（JohnJacobRhodes）宣布退休时，麦凯恩宣布将角逐以共和党籍参选1982年的众议员选举，最后成功当选。在1986年，顺应共和党参议员贝利·高华德（BarryGoldwater）的退休，麦凯恩也成功在接下来的选举中接替他的参议员职位。