张闻天与毛泽东关系的恶化是从1938年毛泽东与江青结婚开始的
1938年8月，王稼祥从苏联回国，传达了共产国际的意见，中国共产党应以毛泽东为首解决团结问题。张闻天衷心拥护，即向毛泽东“让位”。毛从全局考虑，要张闻天将“总书记”的名义继续下去。所以六届六中全会以后，张虽然形式上还主持中央会议，但实际权力都交给毛泽东。1943年，张闻天对自己职责变动的过程作过这样的叙述：
六中全会期间我虽没把总书记一职让掉，但我的方针还是把工作逐渐转移，而不是把持不放。自王明留延工作后，我即把政治局会议地点，移到杨家岭毛泽东同志住处开。我只在形式上当当主席，一切重大问题均由毛主席决定。特别是在七八月政治局会议之后，我实际上是做了宣传教育部门的工作。
对于这一点，毛泽东不止一次赞叹：“洛甫这个同志是不争权的。”
然而，就在权力顺利移交的过程中，他们的关系却出现了裂痕。
1938年秋，毛泽东要与江青结婚，延安议论纷纷，许多老同志有意见。原在北方局做秘密工作的王世英，当时正在中央党校学习，写了一封信给中央，说江青在上海桃色新闻很多，毛主席同她结婚不合适。信上签名的人一大串。根据地也有打电报、写信来的，比如，项英就曾电报中央极力反对。这些意见都集中到张闻天那里。中央的几位领导同志也向张反映，希望他出面做做工作。张闻天觉得为难：结婚是个人私事，别人不便干预；毛泽东的个性又极强，认准了事很难回头。但大家的意见确实很有道理，党的领导人的婚姻也不能等闲视之。考虑再三，张闻天综合大家的意见，以个人名义给毛泽东写了一封信。信写得比较婉转，大意是：你同贺子珍合不来，离婚，大家没有意见，再结婚也是应该的，但是否同江青结合，望你考虑。因江青在上海是演员，影响较大。这样做，对党对你，都不大好。
毛泽东读罢勃然大怒，当场把信撕了，说：“我明天就结婚，谁管得着！”第二天就在供销社摆酒席两桌，张闻天自然不在宾客之列。
影响两人关系的另一件事，就是对马列学院的评价。自六届六中全会后，张闻天尽量推掉“总书记”的工作，把主要精力放在宣传部和马列学院。延安马列学院是中国共产党的第一所攻读马列主义的比较正规的学校，是延安的最高学府。自学院创办之日起，张闻天就兼任院长，直到1941年7月改组，前后有3年多的时间。为了办好这所学校，张闻天倾注了大量的心血，并始终充满眷恋之情。1976年6月底，他在病逝前夕曾对外甥说：“我一生没有为党的事业做出多大的贡献，但有一点可以自慰的，在马列学院时为党培养了一批好干部。”
然而，毛泽东对马列学院并不满意。1941年5月，他作《改造我们的学习》的报告，其中有一段就可能与马列学院有关系：“在学校的教育中，在在职干部的教育中，教哲学的不引导学生研究中国革命的逻辑，教经济学的不引导学生研究中国经济的特点，教政治学的不引导学生研究中国革命的策略，教军事学的不引导学生研究适合中国特点的战略和战术，诸如此类，其结果，谬种流传，误人不浅。在延安学了，到富县就不能应用。经济学教授不能解释边币和法币，当然学生也不能解释。十七八岁的娃娃，教他们啃《资本论》、《反杜林论》。”（最后一句在公开出版的《毛选》中删去了）
在另一场合，毛泽东甚至公开指责：“马列学院是教条主义的大本营。”
应该承认，毛泽东在报告中批评的一些现象，在马列学院确实是程度不同地存在的；但是，如果由此而认为马列学院教学方针有问题，并且一言以蔽之为“教条主义大本营”，显然是不恰当的。由于毛泽东的批评，1941年7月，马列学院改组为马列研究院，8月，又改组为中央研究院，虽仍然由张闻天担任院长，但这种改组实际是对马列学院的彻底否定，对张闻天主持马列学院工作的彻底否定。
实践是检验真理的惟一标准。马列学院共招生5届，培养了近千名干部，这些人后来成了各条战线的骨干。不仅如此，中共领导人的秘书和负责理论宣传方面的干部，许多人也出身于马列学院。这些成绩显然不是在理论与实际完全脱节的教学方针下所能得到的，它恰好说明马列学院在整体上是贯彻了理论与实际结合的方针，并取得了成效的。
对于毛泽东的批评，张闻天感到很委屈。他后来写道：当时我有点苦闷，有时也发点牢骚，说毛主席似乎“不公正”，看人有点“偏”。一个人在一件工上，他看中意了，就只看见他好的方面，另一个什么地方不满意了，就什么都是坏的。中央决议通过的，照着做了又来驳斥，因此事情不好办。同时我精神也准备着，大工作做不了，就做小工作也可以。别的同志有时提议，要我找毛主席当面谈谈，我有时想不谈也就算了，我为人如何，以后证明，我何必急于人家了解！
不过，张闻天后来还是“下决心找毛泽东同志当面谈了”。第一次，是在1941年六七月，“我到枣园找毛泽东同志谈了一次话，他谈得很温和，似乎还不愿意批评我。”第二次，毛约了康生、陈云、任弼时一起同张闻天谈。毛泽东严厉地批评了张闻天，说张一事不懂，偏要人家依，不依则打；还说张不顾大局，无自我批评精神；还给了张闻天几个字的评语。
毛泽东的这些批评，同张闻天的实际是不符合的，跟毛泽东每每称赞张是“明君”、不争权、作风民主这些评语也是矛盾的。张闻天“听了虽然不舒服”，“抱有抵触情绪”，但并没有去辩解。